МИЕЛОДИСПЛАСТИЧНИ СИНДРОМИ





Група от неопластични клонални заболявания на стволовата клетка, с костно- мозъчна недостатъчност поради повишена апоптоза, периферна цитопения и бласти в костния мозък от няколко до 19%.

Честота: 5/100 000 души. При болни над 70 год. честотата се увеличава до 22-45/100 000 души.

Миелодиспластичните синдроми (MДС) са хетерогенна група от тясно свързани клонални нарушения на хемопоезата, най-често срещани в напреднала възраст.

Костният мозък при МДС обикновено е хиперцелуларен и много рядко хипоцелуларен, имитиращ апластична анемия. Всички те се характеризират с една или повече периферни кръвни цитопении.

Костномозъчните клетки показват анормална морфология и съзряване (дисмиелопоеза) в резултат на неефективните хемопоетични предшественици.

Хемопоезата е засегната на ниво стволови клетки, с доказани цитогенетични аномалии, молекулярин мутации и изявени морфологични и физиологични нарушения в съзряване и диференциране на една или повече хематопоетични клетъчни линии.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

МДС се смята за отделна болест от 1976 г. Тогава само пациенти с < 5% бласти се счита, че имат това заболяване.

МДС не е класифициран като неопластично забололяване и не включен в ракови регистри до 2001 г.

Честотата на МДС се увеличава и това се дължи на увеличението на възрастното население и подобрената и ранна диагноза.

ЕТИОЛОГИЯ

ЦИТОГЕНЕТИЧНО, ПАЦИЕНТИ С MDS ИЛИ AML ПОПАДАТ В ТРИ ГРУПИ:

  1. Нормален кариотип
  2. Единична балансирана хромозомна аномалия;
  3. Комплексен кариотип (обикновено > 3 аномалии)
  • Пациенти с комплексни кариотипове представляват 30% от първичните МДС и до 50% от вторичните МДС, развили се на базата на друга малигнена хемопатия (ОМЛ). Втората група болни са с по-лоша прогноза и отговор на лечението.
  • Балансираните аномалии, често транслокации водят до генерирането на слети онкогени като Bcr-Abl в хронична миелогенна левкемия (ХМЛ) и PML-Rar алфа в остра промиелоцитна левкемия (ОПЛ).
  • Небалансираните повтарящи аберации, най-често -5, 5q -, – 7, 7q-, 8, 11q-, 13q- и 20q-, показват, че гените, в рамките на тези региони имат роля в патогенезата на МДС или миелопролиферативните неоплазии, който се основава на загуба на туморни супресорни гени или хаплоинсуфициенция на гени, необходими за нормалната хемопоеза.




ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА МДС

МДС се развива, когато клонална мутация преобладава в костния мозък и потиска нормалните здрави стволови клетки. Клоналната мутация може да е резултат от генетично предразположение или от увреждане на хематопоетичните стволови клетки наранявания, причинено от:

– Цитотоксична химиотерапия;

          – Йонизираща радиация;

          – Вирусна инфекция;

          – Генотоксични химикали (напр. бензин, лак, бои)

МДС може да се класифицира като първичен (de novo) или вторичен следствие на агресивно лечение на друг вид рак, излагане на радиация, алкилиращи агенти, инхибитори на топоизомераза II и други.

В ранните етапи на МДС, основна причина за цитопениите е увеличената апоптоза (програмирана клетъчна смърт).

С напредването на болестта , с появата на допълнителни мутации и трансформирането в левкемия пролифериралите левкемични клетки потискат здравата хемопоеза в костния мозък.

АНАМНЕЗА

Развитието на МДС може да бъде предшествано с години протичаща необяснима макроцитна анемия, без данни за мегалобластна анемия и лека тромбоцитопения или неутропения.

Клиничните симптоми, които трябва да подскажат за МДС се дължат на периферните цитопении, обикновено от анемия, тромбоцитопения или неутропения.

Симптоми като умора и отпадналост се свързват с анемията. Честите инфекции – на неутропенията.

Петехии, екхимози, кървене от носа и от венците са общи прояви на тромбоцитопенията. Тя трябва да бъде отдиференцирана от имунната тромбоцитопения.

Повишена температура, кашлица, затруднено уриниране, или шок може да бъде проява на сериозни бактериални или гъбични инфекции, свързани пациенти с неутропения.

ФИЗИКАЛЕН СТАТУС

На физикалния преглед пациентите с МДС имат белезите на анемията, тромбоцитопенията.

Бледност на кожата и лигавици или доказателства на умора, тахикардия, или застойна сърдечна недостатъчност могат да бъдат прояви на тежка анемия.

Спленомегалия може да бъде установена при хроничната миеломоноцитна левкемия. При тези пациенти има опасност от спонтанна руптура и интраабдоминални кръвоизливи.

Наличието на фебрилитет и инфекции, като пневмония и инфекции на пикочните пътища, може да се дължи на неутропения, свързана с МДС.

МЕТОДИ ЗА ИЗСЛЕДВАНИЯ И ПРОЦЕДУРИ

  • Анамнеза: предишна химио- или радио терапия, фамилна история за МДС/ОМЛ, поврарящи се инфекции/кървене
  • Клиничен преглед: бледост, хеморагична диатеза, инфекции, спленомегалия, клинични данни за обемен процес
  • Пълна кръвна картина и диференциално броене, ретикулоцити.
  • Аспирация на костен мозък: с оцветяване за желязо, цитогенетични и молекулярно-генетични изследвания.

Необходимо е да се анализират най-малко 200 клетки в костния мозък и 20 мегакариоцита.Търсене на псевдо-пелгер неутрофили, ринг сидеробласти, оценка на гранулираността на неутрофилите (само в контекста на останалите нарушения, не като изолирана находка).

  • Трепанобиопсия: оценка на мегакариоцитната дисплазия, търсене на абнормална локализция на незрели прекурсор-(ALIP), оценка на клетъчността (хипоцелурарен МДС) и степента на фиброза.
  • Серумно ниво на еритропоетин: (преди трансфузия на еритроцитен концентрат).
  • Серумни нива на: витамин В12, фолиева киселина, серумен феритин, желязо, ЖСК.
  • TSH: за изключване на хипотиреоидизъм.
  • Вирусологични и микробиологични изследвания: CMV, HIV, хепатитни вируси, Васерман.

ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ:

Флоуцитометрично изследване (имунофенотипизация).

Пълно HLA – типизиране при болни, подходящи за костно-мозъчна трансплантация.

Скрининг за HLA-DR15 за определяне на болни, подходящи за лечение с имуносупресивна терапия.

Молекуларно-цитогенетични (FISH) изследвания за оценка на ХММЛ пациентите за 5q31-33 транслокация и PDGFRβ пренареждания.

Изследване за JAK2 мутация при пациенти с тромбоцитоза (ET).

МИНИМУМ КРИТЕРИИ ЗА ПОСТАВЯНЕ НА ДИАГНОЗА МДС

Цитопения,задържаща се за поне 6месеца, с изключение на:

– случаи със специфичен кариотип;

– билинеарна дисплазия за повече от 2 месеца

  • Изключване на реактивни причини за дисплазия: мегалобластна анемия, HIV, алкохолизъм, скорошна цитотоксична терапия, тежко съпътстващо заболяване

В допълнение трябва да е налице поне един от трите свързани с МДС критерии:

– Наличие на диспластични  промени в >10% от клетките на една

или повече линии в костния мозък(аспират, трепанобиопсия

или флоуцитометрия)

– Бласти 5-19%

– Рекурентни МДС-свързани кариотипни промени: -5/del(5q),

del(20q), +8, -7/del(7q)

ПРЕПОРЪКИ ЗА МОРФОЛОГИЧНА ОЦЕНКА НА МДС

  • Белези на дисеритропоеза: гигантски еритробласти, многоядрени еритробласти, еритробласти в периферната кръв, базофилно пунктирани еритроцити в периферната кръв, промяна на формата на еритроцитите, биморфична кръвна картина – срещат се както нормални, така и променени по морфология еритроцити.
  • Белези на дисгранулоцитопоеза: аномалия на Pelger – Huet, микрогранулирани неутрофили, хипергранулирани неутрофили, нарушено съзряване на неутрофилите в костния мозък, бласти в периферната кръв, моноцитоза.
  • Белези на дисмегакариоцитопоеза: микро-мегакариоцити, гигантски тромбоцити, хиполобулирани мегакариоцити.
  • Бласт-еквиваленти, които включват:

– Определяне на бластите като агранулирани и гранулирани (вместо

предишните типI, II и IIIбласти);

– Определяне на диспластичните промиелоцити, които се различават от

цитологично нормалните и гранулираните бласти

– Ринг сидеробластите се дефинират като еритробласти с минимум 5

сидерозомни гранули, покриващи поне една трета от обиколката на ядрото.

ПЪЛНА КРЪВНА КАРТИНА И ДИФЕРЕНЦИАЛНО БРОЕНЕ

Значителни промени са открити в кръвната картина и морфологията на пациенти с МДС. Изследване на периферна кръв може да покаже 1 цитопения (анемия, тромбоцитопения, или неутропения) в ранната фаза или 2 цитопения (2 клетъчни линии с дефицит) или панцитопения (3 клетъчни линии с дефицит) в по-късните етапи.

Анемията варира в степен от леки до тежки. Тя обикновено е макроцитна (среден клетъчен обем> 100 Флорида) с червените кръвни клетки (червените кръвни телца), които са с овална форма (макро-ovalocytes). Обикновено диморфен (2 или повече групи), с нормално или хипохромна микроцитна популация (RARS) съпътстващ с макроцитна. Точковидни базофилия се наблюдават в червените кръвни клетки.

Неутропения може да варира от лека до тежка. Морфологични аномалии често се наблюдават в гранулоцити. Те могат да включват bilobed или несегментен ядра (псевдо-Pelger-Huet аномалия) или hypersegmentation на ядрата (6-7 лоб), подобни на мегалобластна заболявания.

Тромбоцитите са намалели (рядко се увеличава). Аномалии като гигантски hypogranular тромбоцити и мегакариоцити фрагменти са налице.

КОСТЕН МОЗЪК ПРИ МДС

Промените в костния мозък включват хиперцелуларитет с трилинейна дисплазия. Диспластичните промени в еритроцитите са характерни (дисеритропоеза). При липса на витамин В-12 или фолиева киселина, костния мозък обикновено проявява асинхронни съзряване на ядрата и цитоплазмата, подобен на този, описан в мегалобластна анемия.

Другите промени включват дву-или многоядреност на еритроидните прекурсорни клетки, сидеробласти (натрупване на желязо в митохондриите). Рефрактерна таанемия с ринг сидеробласти (RARS) е един от видовете МДС в FAB класификацията.

Диспластични промени в левкоцитите (дисмиелопоезис) включват миелоидна хиперплазия с увеличен брой на миелобластна и разширена до миелоцит и промиелоцит картина. В класификацията FAB, процентът на миелобластите определя и типа на МДС: RA (<5%), RAEB (5-20%), RAEB в трансформацията (до 20 %) и остра миелоидна левкемия (AML > 20%).

Морфологични аномалии се изразяват и в ядрена-цитоплазмена дисоциация в узряването и формирането на псевдо-Pelger клетки в костния мозък.

Промените в макагариоцитите включват микро мегакариоцити (форми джуджета) с нарушена лобулираност и гигантски тромбоцити с цитоплазмени аномалии.

ЦИТОГЕНЕТИКА ПРИ МДС

Цитогенетичен проучвания на клетките на костния мозък показват мутации в клоналните клетъчни линии, с анормални хромозоми в 48-64% в случаите. С техники с висока разделителна способност (FISH) честотата достига до 80%.

Хромозомни аномалии включват 5q-, монозомия 7 (-7) или 7q-, тризомия 8 (осем), както и множество други по-редки аномалии.

Множество комбинации се свързват с лоша прогноза. Единствено аномалията, свързани с хромозома 7 показва добра прогноза и преживяемост.

Пациентите с изолирана делеция на хромозома 5q (5q-) и по-малко от 5% бласти, наречен 5q- синдром реагират много успешно на лечение с леналидомид (Revlimid).


СТРАТИФИКАЦИЯ И ОЦЕНКА НА РИСКА

IPSS системата (1997) се използва за определяне на риска и вземане на терапевтично решение. Обединяват се процента блати, цитогенетиката и периферната цитопения и се определят четири рискови групи с различна преживяемост и риск от левкемична еволюция.

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА НА МДС

  • Анемия
  • Апластична анемия
  • Мегалобластна анемия
  • Костномозъчна недостатъчност
  • Хронична миелогенна левкемия
  • Felty синдром
  • Левкемия
  • Идиопатична цитопения
  • Идиопатична дисплазия
  • Идиопатична тромбоцитопенична пурпура
  • Миелопролиферативни заболявания
  • Неутропения
  • Тромбоцитни разстройства

ЛЕЧЕНИЕ НА МДС

ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ:

  • При асимптоматични пациенти с добра прогноза и много нисък риск е необходимо само клинично проследяване – наблюдение, без включване на специфична терапия.

 

При симптоматични пациенти се използват следните терапевтични възможности:

  1. Поддържаща терапия (трансфузии, цитокини)
  2. Нискоинтензивна и високоинтензивна терапия
  3. Костно-мозъчна трансплантация

ПРИНЦИПИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА МДС

ПЪРВОНАЧАЛНОТО СТРАТИФИЦИРАНЕ НА ПАЦИЕНТИТЕ С КЛИНИЧНО ЗНАЧИМА ЦИТОПЕНИЯ /И/ ГИ РАЗДЕЛЯ В ДВЕ ОСНОВНИ РИСКОВИ ГРУПИ:

  1.  ПАЦИЕНТИ С ОТНОСИТЕЛНО НИСЪК РИСК:
  • по IPSS – категориите нисък и интермедиерен-1;
  • по IPSS-R – категориите много нисък, нисък и интермедиерните категории;
  • по WPSS – много нисък, нисък и интермедиерните категории.

2. ПАЦИЕНТИ С ВИСОК РИСК:

  • по IPSS – категориите интермедиерен -2 и висок риск;
  • по IPSS-R – категориите интермедиерен, висок и много висок риск;
  • по WPSS – категориите висок и много висок риск.

Изпадналите при стратификация пациенти по IPSS-R – интермедиерна категория, се лекуват по правилата на една от двете рискови групи в зависимост от оценката на някои допълнителни фактори: възраст, общо  състояние, нива на серумен феритин и LDH.

ПРИНЦИПИ НА ТЕРАПЕВТИЧНАТА СТРАТЕГИЯ ПРИ МДС

IPSS или IPSS-R рискови категории се използват при началното определяне на терепевтичната стратегия, защото те осигуряват данни при стратифицирането на риска при всеки болен (Категория 2А).

Други важни определящи фактори са: възраст, общо състояние, налична коморбидност. Всички те има важно влияние върху възможността на болния да толерира различните инвазивни режими.

WPSS дава възможност за динамична оценка на прогнозата по всяко време в хода на лечение на МДС.

Терапевтичните подходи при МДС включват:

  •   подпомагащи грижи;
  •   ниско-интензивна терапия;
  •   високо интензивна терапия;
  •   трансплантация на ХСК и/или;
  •   участие в клинични изпитвания.
ПОДДЪРЖАЩАТА ТЕРАПИЯ Е ОСНОВНО ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ С НИСЪК РИСК ИЛИ С НЕБЛАГОРИЯТНА ПРОГНОЗА, ЧИЯТО ВЪЗРАСТ ИЛИ ОБЩО СЪСТОЯНИЕ НЕ ПОЗВОЛЯВАТ ПО-ИНТЕНЗИВНА ФОРМА НА ТЕРАПИЯ.
  • ТРАНСФУЗИОННА ТЕРАПИЯ:

– обезлевкоцитен еритроцитен концентрат, при симптомна анемия трудно се определя таргетна граница за трансфузия и всеки случай се оценява индивидуално;

– Тромбоцитен концентрат – при риск от кървене при тромбоцитопения;

– при кандидати за трансплантация – олъчени биологични продукти;

– при нужда от чести трансфузии – съвместим донор ро HLA-A и В.

  • ХЕЛИРАЩА ТЕРАПИЯ:

– при вливане на >20-30 Е еритроцитен концентрат (>5,0 g Fe) или серумен феритин > 2500 µg/l.

Хелиращата терапия се прилага при болни с нисък или интермедиерен-1 риск с чернодробна

и сърдечна дисфунция или при кандидати за трансплантация.

Цел на лечението: феритин < 1000 µg/l

Препарати и дози:

– Deferasirox – 20-30 mg/kg дневно пер ос (при креатининов клирънс <40 ml/min не се приема)

– Defеrioxamine – 25-40 mg/kg дневно в 12 ч. подкожна инфузия 5-7 дни седмично.

РАСТЕЖНИ ФАКТОРИ:

  • EPO – според стойностите на sEPO.
  • G-CSG – не се препоръчва за рутинна профилактика на инфекции, само при повтарящи се и резистентни инфекции при неутропенични пациенти, може да се комбинира с EPO при индикации.
  • АНТИБИОТИЧНА ТЕРАПИЯ при бактериална инфекция- антибиотична и антимикотична профилактика не е наложителна.
  • АНТИФИБРИНОЛИТИЦИ – при кървене рефрактерно на тромбоцитни трансфузии и при тежка тромбоцитопения.
  • ИМУНОСУПРЕСИВНА ТЕРАПИЯ – ATG и/или Cyclosporine A.

ТРАНСФУЗИОННА ТЕРАПИЯ

ПРЕЛИВАНЕ НА ЕРИТРОЦИТНИ И ТРОМБОЦИТНИ КОНЦЕНТРАТИ
  1. Еритроцитни концентрати: използват се при МДС със симптоматична анемия. Желателно е да бъдат обезлевкоцитени и с максимална редукция на честотата на инфузиите.
  2. Тромбоцитни концентрати: само при хеморагична диатеза. Не се използват рутинно при болните с тромбоцитопения и липса на кървене.

ТРАНСФУЗИОННА И ЖЕЛЯЗО–ХЕЛАТОРНА ТЕРАПИЯ

  • Наличните данни за критериите за използване на трансфузионна терапия и желязо- хелатотерапия в MDS са ограничени.
  • Общи критерии, използвани при хронични заболявания с трансфузионно зависима анемия (по-специално таласемия), могат да бъдат приети като доказателства.
  • Редовните нужди за трансфузионно лечение с еритроцитни концентрати при МДС се свързва с по-лоша прогноза.
  • Установено е, нива на хемоглобина < 90 g/l при мъже и < 80 g/l при жени са свързани с намалена обща преживяемост и по-висок риск от сърдечна и друга нелевкемична смърт1.
  • Пациентите, получаващи редовно кръвопреливане винаги развиват натрупване на желязо. Цялата кръв съдържа около 0.47 mg/ml, а еритроцитния концентрат – около 1,16 mg/ml желязо.
  • Една единица кръв съдържа 200 до 250 mg желязо, като натрупване на желязото се случва след 20-25 трансфузия.
  • Целенасочената трансфузионна терапия, за достигне ниво на хемоглобина от 120 g/l има същия положителен ефект върху качеството на живот, както и лечението със стимулиращи еритропоезата агенти.
  • Експертната комисия на ELN посочва, че целта на трансфузионна терапия е да подобри качеството на живот и избегне симптомите на анемията, свързани с исхемично увреждане на органите1.
  • Нито една концентрация на хемоглобина не може да се препоръча като оптимално ниво, под което трябва да се прелее еритроцитен концентрат.
  • Решението трябва да се основава на симптомите на пациента и наличната коморбидност.
  • Общата препоръка е, че всички пациенти с тежка анемия (хемоглобин < 80 g/l) трябва да получават трансфузия на еритроцитен концентрат (ниво препоръка D).
  • Доказателствата за ролята на желязо в увреждане на органите:  – натрупване на желязо в сърцето и нарушена левокамерна сърдечна функция;- развитие на чернодробна фиброза;- непоносимост към глюкоза с намалена продукция на инсулин;- ограничени хипофизни адренокортикотропин и гонадотропин резерви.
    • Ретроспективните проучвания доказват, че повишените нива на серумния феритин значително влошават КНЖ и изхода от лечението при трансфузионно зависимите пациенти с МДС.
    • Приложението на Defеroxamine подкожно в 12-часова инфузия с помпа установява ефективно изчерпване желязо в значителна част болните1.
    • Две проучвания оценяват ефикасността и токсичността на лечението с Deferiprone при възрастни пациенти с натрупано от трансфузии желязо, включително пациенти с МДС. Негативен железен баланс е постигнат в значителна част от болните, но като сериозен страничен ефект е описана агранулоцитоза2,3.
    • Deferasirox е използван проспективни проучвания върху значителен брой пациенти (1744) с натрупване на желязо при различни трансфузионно зависими анемии, включително и при пациенти с MDS. Отчетено и е значително понижение на серумния феритин при добра поносимост.
    • Ретроспективен анализ, който използва IWG 2006 критерии, за оценка на отговора към Deferasirox показа, че желязо-хелаторната терапията е свързана с подобряване на хематологични параметри.
    • Тригодишно проспективно, многоцентрово фаза II проучване за ефективността и безопасността на Deferasirox в пациенти с нисък и межденен риск-1 МДС, където оценените пациенти са получили ≥ 20 единици еритроцитен концентрат и лечение при нива на феритина ≥ 1000 mg/l1.

ТРАНСФУЗИИ С ТРОМБОЦИТНИ КОНЦЕНТРАТИ ПРИ МДС

При пациентите с МДС и тромбоцитопения, нивата на тромбоцитите, които предразполагат към кръвоизливи не са добре дефинирани и се различават значително между всеки болен.

Наличните данни за критериите за използване на трансфузия на тромбоцити в MDS е оскъдна и по този начин, общите критерии, използвани при левкемиите, могат да бъдат използвани и при МДС.

Профилактичният прием на трансфузия на тромбоцити се препоръчва при пациенти с брой на тромбоцитите по-нисък от 10 G/L, или в тези с брой на тромбоцитите по-нисък от 20 G/L и наличен рисков фактор за кървене (треска, инфекции, бърза тромбоцитна редукция, инвазивна процедура ).

Дългогодишно протичаща и задържаща се на приемливи нива тромбоцитопения не изисква рутинно профилактично прилагане на тромбоцитна трансфузия (ниво препоръка D).


ЛЕЧЕНИЕ НА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯТА

  • Механизмът на тромбоцитопенията при МДС може да се свърже с намалена продукция на тромбоцити, възможно свързана с нарушения в регулаторните пътища включени в продукцията и метаболизъм на ендогенния тромбопоетин, както и повишена деструкция на костномозъчните мегакариоцити или циркулиращите тромбоцити1,2.
  • При МДС са установени намалени рецептори за TPO, в сравнение със здрави индивиди, както и повишените нива на ендогенен тромбопоетин при някои пациенти с МДС.
  • Romiplostim: фаза I/II изпитвания при тромбоцитопения при болни с нисък риск МДС и обещаващ тромбоцитен отговор – 46-65%1,2.
  • Eltrombopaq: в ход са фаза I/II клинични изпитвания за оценка влиянието върху тромбоцитопенията при болни с МДС.
  • Резултатите от клиничните изпитвания с тромбопоетинови агонисти ще помогнат да се се изясни риска от левкемична трансформация при пациентите с МДС.
  • Romiplostim и Eltrombopaq не са одобрени за лечение на тромбоцитопенията при пациенти с МДС.

ХЕМОПОЕТИЧНИ ЦИТОКИНИ ПРИ МДС

ОБЪЖДАТ СЕ ПРИ СИМПТОМАТИЧНИ ЦИТОПЕНИИ

 Рекомбинантни  G-CSF или GM-CSF – при неутропенични пациенти с  рецидивиращи инфекции.

Еритростимулиращите агенти:rhEPO или Darbepoetin ± G-CSF са успешни при МДС със симптоматична анемия. Комбинацията има синергичен ефект, може да доведе до хематологичен отговор в 38% и пълен отговор в 21% от болните1.

Ниските нива на sEPO (<500 mU/ml) и ниски нужди от трансфузии на еритроцитни концентрати са свързани с по-високи нива на отговор.

Доказано е , че еритростимулиращите фактори са от полза за болни в нискорисковита група МДС и симптомна анемия. Ограничани данни има при лечението тези агенти при болни с del (5q).

Установено е, че еритропоетина стимулира растежа на цитогенетично нормалните клетки, но има нисък пролиферативен ефект върху генетично засегнанитете клетки in vitro2

Продължителността на отговора обаче е значително по-кратък, в сравнение с болните без del (5q).

ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С ПО-НИСЪК РИСК МДС

  • Относно терапевтичните възможности за пациентите с по-нисък риск МДС с клинични значими цитопения /и/ или повишени к.м. бласти, NCCN Ръководството препоръчва стратификация на тези пациенти в няколко групи.
  • Пациенти с del(5q) и симптоматична анемия: лечение с Lenalidomide.  В тази група пациенти неговата ефективност, безопасност и подобрено КНЖ е доказана.

Препоръчана  доза: 10 mg дневно за 21 дни от 28 дневни цикли, с оценка на отговора от 2 до 4 месец след започване на лечение. Lenalidomide се избягва при клинични значимо намаление на неутрофили и/или тромбоцити.

  •  Алтернативно лечение: sESA при нива на sEPO ≤ 500 mU/ml.
  • Пациентите без del(5q) аномалия и симптоматична анемия се категоризират на базата на нивата на sEPO.
  • Пациенти с нива на sEPO ≤ 500 mU/ml – лечение с еритропоетинови агенти ± G-CSF.За неотговорилите се обсъжда приложението на имуносупресивна терапия (ATG или Cyclosporine), с голяма вероятност да има отговор на този вид лечение. Най-подходящи кандидати са: болните ≤ 60 год.; позитивните за HLA-DR15; PNH-позитивен клон;  ≤ 5% бласти в костния мозък или хипоцелуларен костен мозък.Алтернативното лечение: AzaC, Decitabine или Lenalidomide при липса на отговор към имуносупресивната терапия.Пациенти, които не отговарят на лечението с хипометилиращи агенти или Lenalidomide се насочат към клинично изпитване с други подходящи агенти или алогенна трансплантация с ХСК.
  • Пациенти с нива на sEPO > 500 mU/ml – имуносупресивно лечение.За неотговорилите – лечение с  AzaC, Decitabine или клинично изпитване.Алтернативно лечение: при малка вероятност за отговор към имуносупресивно лечение се предлага лечение с AzaC, Decitabine или Lenalidomide.Пациенти, които не отговаря на лечение с хипометилиращи агенти или Lenalidomide се насочат към клинично изпитване други подходящи агенти или алогенна трансплантация с ХСК.
  • Пациенти без симптоматична анемия, с наличие на  други клинично значими цитопении /тежка тромбоцитопения/ или повишени бласти в к.м.:При очакван отговор: лечение с AzaC,Decitabine или имуносупресивна терапия.При подозирана липса на отговор: насочване

    към клинично изпитване.

    Свързаната с МДС анемия е хипопродуктивна макроцитна анемия, често свързана със субоптимално покачване на нивата на sEPO.

ЛЕЧЕНИЕТО С EPO ПРИ МДС

  • Прилагат се от 40 000 до 60 000 Е подкожно 1 до 3 пъти седмично. Еритроиден отговор настъпва обикновено на 6-8 седмица от лечението.
  • По-бърз отговор може да бъде постигнат с по-висока начална доза. При отговор от високата доза се препоръчва да се направи опит за намаляване на дозата и търсене на най-ниската ефективна доза.
  • Darbepoetin alpha е по-дълго действаща форма на EPO. При пациенти с нисък риск МДС отговор може да бъде постигнат в 40-60 % от болните. Доза от 150-300 µg подкожно седмично.
  • Успоредно с EPO е необходимо и насищане с железен препарат.
  • При липса на отговор от самостоятелно приложение на EPO или Darbepoetin alfa се обсъжда добавянето на G-CSF.
  • G-CSF има доказана синергична еритропоетична активност, когато се комбинира с EPO и води до подчертана промяна в нивото на еритроидния отговор.
  • При болни с рефрактерна анемия с „ринг” сидеробласти, където комбинацията постига отчетлив терапевтичен отговор.
    • EPO агенти се използват успешно и безопасно при болни с МДС и овладяват симптомите на анемията и често и намаляват необходимостта от хемотрансфузии.

ЛЕЧЕНИЕТО НА МДС – НИСЪК РИСК


ПОДПОМАГАЩИ ГРИЖИ (SUPPORTIVE CARE):

  • Клинично мониториране;
  • Психосоциална помощ;
  • Мониториране и оценка качествето на живот;
  • Трансфузии – еритрцитни концентрати при симптомна анемия;
  • Антибиотици – при налична бактериална инфекция, но и като рутинна профилактика, освен при пациенти с рецидивиращи инфекции;
  • Аминокапронова киселина или други антифибринолитични агенти – при кървене, рефрактерно на тромбоцитни трансфузии или тежка тромбоцитопения;
  • Хелатори при свръхобременяване с желязо: при > 20-30 трансфузии и редукция на феритина < 1000 ng/ml;
  • Цитокини – EPO, G-CSF или GM-CSF: не се препоръчват за рутинна профилактика на инфекции, обсъждат се при рецидивиращи или резистентни инфекции при неутропенични болни, когато са показани се комбинират с EPO при анемия, тромбоцитния брой следва да бъде също мониториран.

ФАРМАКОЛОГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА МДС

  • Леналидомид е 4-амино-глутаримид талидомид аналог, по-активен от талидомид, но с редуцирана невротоксичност и тератогенен ефект. Активен е при пациенти с МДС с нисък риск или среден риск-1.
  • Леналидомид е лекарство на избор в МДС с 5q – синдром. Отчита се висок еритроиден отговор в 76% , 67% болните са трансфузионно независими, 45% имат пълна цитогенетична ремисия и постиган в 36% нормален костен мозък.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ МДС

Трансплантация на костен мозък със съответстваща алогенна или генетично идентичен донор се използва при пациенти с лоша прогноза на късния стадий на MDS, които са на възраст до 55 години и наличие на донор. При пациенти с нисък риск 3-годишната преживяемост е постижима в 65-75% от болните.

Повечето пациенти с МДС са възрастни, а подходящите за трансплантация по-млади болни трудно намират подходящ донор. Използването на трансплантацията при МДС е ограничена.

АПЛАСТИЧНИ АНЕМИИ

  • Придобити:
  1. Химикали (бензин)
  2. Медикаменти (хлорамфеникол и др.)
  3. Йонизираща радиация
  4. Вируси (Epstein Bar,хепатит)
  5. Съединително-тъканни заболявания
  6. Бременност
  •  Вродени:
  1. Анемия на Fanconi
  2. Вродена дискератоза
  3. Синдром на Schwachman
  •  Идиопатични – около 65% от всички случаи!

ДИАГНОСТИЧЕН АЛГОРИТЪМ ПРИ
АПЛАСТИЧНА АНЕМИЯ

Анамнеза: начало, професионални вредности (бензол, радиация), медикаменти (хлорамфеникол, фенилбутазони др.), хепатит и др.

Физикален статус: възраст, бледост, хеморагии, скелетни и други аномалии, кожни пигментации.

Кръвна картина и биохимия: Нв, MCV, MCH, ретикулоцити, левкоцити с ДКК, тромбоцити, серумно желязо.

Миелограма или трепанобиопсия: хипо- или ацелуларен костен мозък.

ЛЕЧЕНИЕ НА АПЛАСТИЧНАТА АНЕМИЯ

  • Алогенна трансплантация с ХСК – основен и успешен метод.
  • Имуносупресори: антилимфоцитен и антитимоцитен глобулин.
  • Кортикостероиди.
  • Циклоспорин А – въздейства върху цитотоксичните Т-лимфоцити.
  • Циклофосфамид.
  • Андрогени (тестостерон, оксиметалон, нандролон, даназол) – стимулират продукцията на еритропоетин.
  • Растежни фактори – EPO, G-CSF, IL-2.
  • Заместителна терапия – еритроцитни и тромбоцитни концентрати. Всяка единица прелята еритроцитна маса.
  • натоварва с 250 mg Fe, при дневни загуби 1-2 mg !!

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА ХЕМОПОЕТИЧНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ

Трансплантацията на стволови клетки е използването на хематопоетични стволови клетки (ХСК) от донор, събрани от периферна кръв (ПХСК) или костен мозък и преляти на реципиента.

ОПИСАНИЕ НА ПРОЦЕДУРАТА ТХСК

Преди трансплантацията: кондициониращи режими:

  • химиотерапия, облъчване или и двете.

Аблативно (миелоаблативно) лечение:

  • Високи дози химиотерапия и облъчване за унищожаване на туморните клетки.
  •  Това унищожава и останалите здрави клетки и позволява новите присадени стволови клетки да заселят костния мозък и произведат нови кръвни клетки.

Лечение с намален интензитет (“мини трансплант”):

  •  Реализират се по-ниски дози химиотерапия и облъчване преди трансплантацията. Това позволява на по-възрастните болни и тези със здравни проблеми да понесат по-лесно процедурата.

  ВИДОВЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ НА ХСК

АВТОЛОЖНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА КОСТЕН МОЗЪК:

  • Донор е пациента. Стволовите клетки са получени от него, преди да бъдат приложени химиотерапия във високи дози или лъчелечение. Трансплантът се съхраняват в течен азот. След лечението с химиотерапия и лъчетерапия стволовите клетки се размръзяват и инфузират в пациента.

АЛОГЕННА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА КОСТЕН МОЗЪК:

  • Терминът «ало» означава друг източник. Стволовите клетки са събрани от здрав донор след определяне на съвместимостта с пациента. Най-подходящи са еднояйчните близнаци и родствените донори. Подходящите донори се търсят чрез националните регистри за донори на стволови клетки.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОТ ПЪПНА ВРЪВ:

  • вид алогенна трансплантация. Стволовите клетки са събрани от пъпната връв на новородено бебе веднага след раждането. Съхраняват се замръзени и при нужда използвани. Стволовите клетки са много незрели, така че не е необходимо пълно съвпадение между донора и пациента. По-ниския брой на реинфузираните клетки изисква по-дълго време за възстановяване на хемопоезата.

СТВОЛОВИТЕ КЛЕТКИ МОГАТ ДА БЪДАТ СЪБРАНИ ПО ДВА ПЪТЯ

ОТ КОСТНИЯ МОЗЪК:

  • малка операция, извършвана под обща анестезия. Костният мозък се аспирира от тазовите кости и при нужда и от стернума. Количеството на аспирата се определя от съдържанието на клетките по време на процедурата.

С ЛЕВКАФЕРЕЗА:

  • преди процедурата донора се стимулира с растежен фактор за увеличаване на добива на стволовите клетки в кръвта. Те се отделят от кръвта с апарат, наречен клетъчен сепаратор.

СЪСТОЯНИЯ, КОИТО СЕ ЛЕКУВАТ С ХСК

  • Тежка апластична анемия
  • Левкемии
  • Лимфоми
  • Множествен миелом
  • Различни кръвни, имунни и метоболитни нарушения.
  • Някои солидни тумори – променлив успех.

РИСКОВЕТЕ НА ТРАНСПЛАНТАЦИЯТА

Трансплантация на стволови клетки е сложна процедура със значителни рискове.

Рисковете и възможните ползи трябва да се обсъдят преди началото на този вид лечение.

Възможните проблеми, които възникнат по време или след ТХСК включват:

– присадката срещу приемника (GvHD): при в алогенни трансплантации, когато трансплантираните клетки започват да атакуват клетки в тялото на реципиента (черен дроб, кожа и други);

– цитопении: намален брой на кръвните клетки, което води до тежка анемия, кървене, повишен риск от инфекции и изисква спешна хематологична реанимация;

– сериозни странични ефекти от химиотерапията: алопеция, гадене, повръщане, загуба на апетит, безплодие.

ПРИСАДКАТА СРЕЩУ ПРИЕМАТЕЛЯ  (GVHD)

Присадката срещу приемателя (GVHD) се развива когато трансплантираните лимфоцити могат да припознаят органите на реципиента като „чужди“ и провеждат имунологична атака с появата на тежки кожни обриви, засягане на черния дроб, червата и други.

Честотата на GVHD е по-висока при по-възрастни пациенти.

  • Острата GVHD ( < 100 дни) обикновено започва 7-10 дни след ТХСК и се

оценява в съответствие с тежестта.

  • Хроничната GVHD (> 100 дни) се изявява като склеродермия, синдром

на черния дроб, на белия дроб, стомашно-чревни усложнения.

Честотата и тежестта на GVHD може да бъде намалена чрез деплеция на Т-лимфоцитите на донора и потискането на имунната система на реципиента с имуносупресори (циклоспорин).

УСЛОЖНЕНИЯ НА ТРАНСПЛАНТАЦИЯТА

Страничните ефекти на химиотерапията и лъчелечението, като костномозъчна недостатъчност, гадене, алопеция, кожни промени, белодробна токсичност, чернодробна вено-оклузивна болест, токсичност на ендокринните органи и забавяне на растежа.

Отхвърляне на трансплантираните ХСК. Рецидив на основното заболяване.

Обратно към Вътрешни болести

Съдържание